Origine della dopamina ippocampale scoperta dal Nobel Eric Kandel
GIOVANNI ROSSI
NOTE
E NOTIZIE - Anno XIV – 17 dicembre 2016.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff dei
recensori della Commissione Scientifica
della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
La basi neurali della nostra cognizione sono spesso concepite e studiate quali processi coordinati e diretti da gruppi neuronici specializzati della corteccia prefrontale, assistiti dalla memoria di funzionamento (working memory), che ha un’importante componente neocorticale in quello stesso lobo del cervello. Ma ogni ricercatore sa che l’apporto di altri sistemi di neuroni, e in particolare di quelli dell’ippocampo, ha un’importanza cruciale in un’orchestrazione funzionale che interviene anche nella semplice elaborazione delle informazioni provenienti dall’ambiente in rapporto al modellamento esecutivo delle azioni della vita quotidiana.
Si pensi al percorso che molti compiono al mattino per recarsi all’Università come docenti o studenti, o in qualsiasi altra sede di lavoro, magari con in mente commissioni da fare prima o dopo, mentre si è raggiunti da telefonate durante un tragitto in auto o per le vie del centro cittadino, con negozi addobbati per le feste natalizie e promotori di vendita in costume che ti propongono imperdibili offerte. In queste circostanze, l’elaborazione immediata delle informazioni percettive in base al loro rilievo, che deve consentire la scelta automatica di trascurarle, accettarle per una verifica cosciente di qualche secondo o fissarle per memorizzarle in vista di una successiva rievocazione, è uno straordinario processo di analisi, integrazione e sintesi che implica l’intervento di circuiti specializzati nel filtro e nella calibratura dell’attenzione, nell’utilizzo delle memorie evocate dalle percezioni, nei processi di scelta decisionale e nell’apprendimento necessario alla rievocazione cosciente in un secondo momento.
Siamo così abituati all’ordinaria efficienza dei sistemi che consentono questa sintesi cognitiva nella nostra esperienza mentale, che per comprenderne il valore dobbiamo fare riferimento a ciò che accade se qualcuno dei sottoprocessi necessari è invalidato o reso inefficiente, come nel caso del disturbo dell’attenzione con iperattività e nella perdita di supporto mnemonico legato all’invecchiamento cerebrale.
Non è facile separare i sottoprocessi, anche perché i criteri neuropsicologici utili per distinguere le macrofunzioni[1] sono di scarso aiuto a questo livello, e i criteri di organizzazione funzionale non obbediscono tanto ai criteri della logica intuitiva dell’osservatore quanto alle esigenze biologiche sviluppate nel corso dell’evoluzione. Pertanto, si procede cercando di comporre i dati provenienti da varie fonti di esperienza fisiologica e patologica per cercare di delineare gli ipotetici sostrati neurali alla base della prestazione cognitiva che ci consente, ad esempio, di compiere la prima tappa della giornata di lavoro o studio nel migliore dei modi, escludendo o collocando nel tempo mentale seguente ciò che deve essere ricordato e rimandato.
In questi processi sembra avere un rilievo privilegiato il sistema dopaminergico che agisce sull’ippocampo. L’importanza dell’ippocampo per la memoria spaziale, la working memory e l’apprendimento, è già sufficiente a giustificare un ruolo primario dei neuroni di questa formazione per la scansione cognitiva dell’ambiente e le scelte operative; la via dopaminergica implicata nell’attivazione della sua componente dorsale non è ancora bene definita per ciò che concerne l’anatomia funzionale. Fra i sistemi sottocorticali che impiegano la dopamina come neurotrasmettitore, se si eccettua il sistema nigro-striatale, importante funzionalmente per il movimento ma esiguo nella portata dimensionale, non restano che le popolazioni dopaminergiche dell’area tegmentale ventrale (VTA) troncoencefalica. Su questa base si è ritenuto che l’afferenza dopaminergica ippocampale implicata in questi processi cognitivi provenisse dalla VTA.
Ma le verifiche di questa supposizione, da molti considerata quasi una certezza, hanno destato stupore e preoccupazione: sulle membrane ricche di recettori dopaminergici degli apparati riceventi delle cellule nervose dell’ippocampo dorsale giungevano solo pochissimi assoni dopaminergici della VTA, assolutamente insufficienti per giustificare la nota segnalazione eccitatoria esercitata dalla dopamina in questa regione. Un team guidato da Eric Kandel, Premio Nobel nel 2000 per i suoi studi sui meccanismi molecolari della memoria, ha gettato luce su questo mistero.
(Kempadoo K. A., et al. Dopamine release from the locus coeruleus
to the dorsal hippocampus promotes spatial learning and memory. Proceedings of the National Academy of
Sciences USA – Epub ahead of print doi: 10.1073/pnas.1616515114, 2016).
La provenienza
degli autori è la seguente: Department of Neuroscience, Department of Neurology,
Department of Psychiatry, Department of Pharmacology, Columbia University, New
York (USA); New Yor State Psychiatric Institute, New
York (USA); Kavli Institute for Brain Science, New
York (USA); Howard Hughes Medical Institute, New York (USA).
La neurotrasmissione che impiega la dopamina nei neuroni dell’ippocampo dorsale ha un’importanza critica per una gamma di rilevanti funzioni che vanno dal processo cellulare di plasticità sinaptica alla facoltà cognitiva dell’apprendimento spaziale, e si ritiene sia implicata in vari disturbi psicopatologici, fra i quali vi è il disturbo dell’attenzione con iperattività, per il quale vi sono state conferme sperimentali.
Come si è accennato, il rilievo di scarsissime terminazioni dopaminergiche della VTA creava un apparente paradosso, anche perché altre possibili fonti di terminali sinaptici contenenti dopamina erano virtualmente escluse. Non sono noti, infatti, altri nuclei ad elevata densità dopaminergica in connessione con l’ippocampo.
I ricercatori hanno impiegato tre diversi approcci metodologici: lo studio biochimico, la sperimentazione mediante tecniche optogenetiche e la valutazione comportamentale.
Il risultato è stato veramente sorprendente: la connessione dopaminergica e il conseguente rilascio di dopamina nell’ippocampo dorsale proveniva dal locus coeruleus.
Il locus coeruleus nell’encefalo dei mammiferi, dal topo all’uomo, costituisce il maggior concentrato di neuroni contenenti norepinefrina, potendo giungere fino al 50% del totale delle cellule contenenti questa catecolamina nell’encefalo di animali quali i topi di laboratorio, ed è perciò considerato il nucleo noradrenergico per eccellenza. Nell’uomo, il locus coeruleus è un complesso nucleare situato in un’area del tronco encefalico che appartiene al ponte dorsale. I suoi neuroni proiettano in numerosi siti diversi, costituendo una definita entità neurofunzionale che risponde ad una grande varietà di agenti e stimoli stressanti esterni, così come a segnali di “distress” provenienti dall’interno dell’organismo – come il crollo della pressione arteriosa per una emorragia – e rappresenta una stazione centrale di collegamento per stimoli provenienti da diverse aree che integra attivando sia la risposta centrale sia quella periferica allo stress. Non funziona, come si era creduto in passato, sulla base di un meccanismo “tutto o nulla”, ma può intervenire con vari gradi di attivazione. Sembra svolgere un ruolo importante nella patogenesi del disturbo post-traumatico da stress (PTSD) e, più in generale, nella cronicizzazione di disturbi d’ansia intensi e continui in cui agisce riattivando a corto-circuito l’attività funzionale normalmente espressa come risposta acuta di paura per un evento minaccioso.
È anche nota l’identificazione di corpi proteici acidofili sferici nei neuroni del locus coeruleus derivati da normali mitocondri, come prova la loro doppia membrana. Tali corpi acidofili hanno localizzazione somatodendritica e contengono dopamina-β-idrossilasi, l’enzima richiesto per la sintesi di noradrenalina, che si considera un marcatore della tipologia neurotrasmettitoriale del neurone[2].
I ricercatori coordinati da Eric Kandel hanno rilevato, grazie alla cromatografia liquida high-performance, che la fotostimolazione degli assoni dei neuroni del locus coeruleus causava un aumento del rilascio di dopamina dai terminali nell’area dorsale dell’ippocampo.
Il rilascio di dopamina nell’ippocampo, indotto optogeneticamente nei neuroni del locus coeruleus, era in grado di accrescere l’attenzione selettiva e l’abilità di riconoscimento spaziale di oggetti, via recettori D1/D5 della dopamina.
I risultati nel loro complesso, per il cui dettaglio si rinvia alla lettura del testo integrale dell’articolo originale, suggeriscono che l’apprendimento spaziale e la memoria sono potenziati dalla neurotrasmissione dopaminergica di assoni noradrenergici provenienti dal locus coeruleus e formanti giunzioni sinaptiche nell’area dorsale dell’ippocampo.
Approfondimenti ed ulteriori studi su questa bivalenza neurotrasmettitoriale dei neuroni del locus coeruleus sono garantiti.
L’autore della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla
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